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未熟児網膜症発見の歴史と高濃度酸素投与

未熟児網膜症https://meisha.info/archives/893の最初の報告は1942年です。
Terry TL: Fibroblastic Overgrowth of Persistent Tunica Vasculosa Lentis in Infants Born Prematurely: II. Report of Cases-Clinical Aspects. Trans Am Ophthalmol Soc 40:262-84.1942
この論文のタイトルにあるPersistent Tunica Vasculosa Lentisは現在では第一次硝子体過形成遺残(PHPV: Persistent Hyperplastic Primary Vitreous) あるいは硝子体血管系遺残(PFV: Persistent Fetal Vasculature)と呼ばれ、通常は満期産で出生した乳幼児の片目に、生後数日の時点で発見される先天異常です。
水晶体の後面の病変が白色瞳孔を示すため、網膜芽細胞腫として眼球摘出されることもある病気です。
Terryは米国眼科学会の総会で、そのような先天異常でみられる目の変化が7例の早産児の両眼に生後4-6か月の時点でみられたと報告しました。

水晶体後部線維増殖症

その典型病変は、現在の未熟児網膜症の活動期分類5期(全網膜剥離期)にみられる水晶体後面の白色増殖膜の像(左図)を示すので、彼はこの病気を水晶体後部線維増殖症(RetroLental Fibroplasia: RLF)と呼びました。
日本においても1950年代には[未熟児に発生する水晶体後部線維増殖症]の病名が使われていました。
工藤高道, 松本和夫, 一戸実, 今田誠一: 水晶体後部線維増殖症に就て. 臨床眼科 15:895-902.1961
後にこの病気の本態が網膜の未熟性による病気であることがわかり、未熟児網膜症 Retinopathy Of Prematurity (ROP)と呼ばれるようになったのです。

保育器での酸素投与と未熟児網膜症

早産児は呼吸機能が未熟で、呼吸窮迫症候群(RDS)による死亡を減らすため、生後しばらくは、酸素濃度を高めた保育器内で育てられます。
高濃度の酸素投与が未熟児網膜症発症の最大のリスクであることが1950年以後明らかにされました。
日本においても1960年代に新生児呼吸障害に対する高濃度酸素投与が普及したために未熟児網膜症の発症が増加して問題となりました。
https://www.jstage.jst.go.jp/article/sanpunosinpo1949/21/2/21_2_81/_pdf/-char/ja
VEGF https://meisha.info/archives/893が低酸素で生じることを考えると、酸素投与は悪くないように思えますが、これが未熟児網膜症を悪化させるのは何故でしょうか。

高濃度酸素→血管収縮→未熟血管の成長停止

赤ちゃんではなく健康成人であっても、血液中の酸素濃度の上昇は血管を収縮させます。
酸素濃度が高いと組織に届ける血液は少なくて済むので、血管径を細くして血流量を減らすという生体の恒常性維持(ホメオスターシス)反応のためです。
しかし酸素投与によって、成長途中の網膜血管が収縮すると、網膜周辺へ向かって伸びていたその先端部での水平方向の伸長がストップします。
そして血液供給のない周辺部の無血管野の神経細胞から放出されるVEGFによって、網膜内ではなく硝子体に伸びる新生血管を生じて未熟児網膜症を悪化させるのです。

酸素投与を制限する周産期管理

日本では保育器内での酸素投与が普及し始めた1950年代から未熟児網膜症の発生が増加して、医療訴訟などで社会問題化しました。
その後、酸素投与と未熟児網膜症の関係が明らかになり、必要最小限の酸素投与による新しい周産期管理方法の普及と網膜冷凍凝固や光凝固治療の発展により一旦は鎮静化しました。
しかし医療のさらなる進歩によって、在胎週数が22〜24週で体重が500 グラム程度の超低出生体重児の生存が可能になった結果、極小未熟児での重症の未熟児網膜症の発生で失明リスクは増加する傾向にあります。
東範行: 綜説51:未熟児網膜症. 日本眼科學会雜誌 116:683-702,.2012