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網膜芽細胞腫(Rbl)

RB遺伝子

白色瞳孔を示す赤ちゃんの目の癌、網膜芽細胞腫(Rbl: Retinoblastoma)https://meisha.info/archives/1265の原因は、13番染色体長腕上にあるRB遺伝子という癌抑制遺伝子の異常です。
RB遺伝子の産物であるRB蛋白は転写因子E2Fに結合して、細胞周期のG1からS期への進行を制御しています。
発がんにつながるDNA複製のミスが生じても、S期への進行を停止させて損傷DNAの修復のための時間稼ぎをすることで癌細胞の発生を防止します。

遺伝性のRbl

Rbl患者さんの1/3は遺伝性で、2本ある13番染色体のうちの片方でRB遺伝子が欠けています。
それでも残る1本の染色体上のRB遺伝子由来のRB蛋白が、細胞分裂時のDNA複製エラーを修復するので癌細胞は生じません。

しかし出生前後の時期に、細胞分裂によって網膜の視細胞は片目で1億個以上になります。
そして1億回のDNA複製を繰り返す間には、残る正常なRB遺伝子にも異常を生じて、RB蛋白を欠如するというイベントは100%に近い確率で生じます。
そのようにして1個、癌細胞ができるとそれが増殖して網膜芽細胞腫を発症することになります。

2ヒット理論

このように本来2個ある癌抑制遺伝子、RB遺伝子が2個とも失われて発がんするメカニズムは2ヒット理論(two-hit theory)として昔から知られていました。
1個目のRB遺伝子の喪失を1stヒット、2個目の喪失は2ndヒットと呼ばれます。

遺伝性のRblでは1stヒットが受精卵の段階で生じています。
その後の細胞分裂で1億個もの視細胞を生じる間に2ndヒットが起こらないほうが不思議なくらいで、通常RB遺伝子を欠如する細胞は片目で数個以上発生します。
そしてそれぞれが癌細胞として自律増殖するので、遺伝性Rblでは多発性の腫瘍が両眼にみられることがあります(右図)。

非遺伝性のRbl

一方非遺伝性のRblでは最初の視細胞が分裂して1億個になる細胞系譜の一連の流れの中で2回のヒットを受ける必要があります。
227 > 1億
なのでRB遺伝子を失うという突然変異のヒットが27回の分裂で2回必要になります。
そのような稀な確率であっても数千人の新生児に一人くらいの割合で生じると考えられます。